Xeroderma Pigmentosum et Troubles de la Pigmentation : Décrypter les Mécanismes Physiopathologiques

Le xeroderma pigmentosum de type C (XPC) est une maladie génétique rare. Elle est causée par une mutation dans un gène (appelé XPC) qui joue un rôle clé dans la réparation de l’ADN endommagé par les rayons UV du soleil. Les personnes atteintes de cette maladie sont très sensibles au soleil et ont un risque élevé de développer dès l’enfance des cancers de la peau. Mais un des premiers effets de cette mutation est l’apparition d’anomalies de pigmentation : certaines zones de leur peau sont plus foncées (hyperpigmentées), d’autres plus claires (hypopigmentées).

Dans cette étude, nous voulons comprendre comment l’absence du gène XPC influence les cellules responsables de la couleur de la peau, appelées mélanocytes. Pour cela, nous utilisons une technique de ciseau génétique (CRISPR-Cas9) pour supprimer le gène XPC dans des mélanocytes humains normaux, cultivés à partir de peau saine.

Nous avons précédemment observé que l’absence de XPC perturbait la réparation de l’ADN et affectait aussi la pigmentation des cellules, mais de manière variable selon l’origine des mélanocytes. Pour essayer de comprendre le rôle de XPC indépendant de la réparation de l’ADN, nous avons analysé les protéines présentes dans des mêmes mélanocytes avec ou sans XPC et avons découvert que la voie NRF2, impliquée dans la réponse au stress oxydatif (qui peut être causé par les UV), était modifiée. D’autres analyses ont montré que les mélanocytes sans XPC avaient des niveaux de stress oxydatif et de NRF-2 élevés. Cette voie est aussi connue pour jouer un rôle dans d’autres maladies de la peau associées à des troubles pigmentaires comme le vitiligo (dépigmentation) et les taches de vieillesse (hyperpigmentation).

En manipulant cette voie, nous avons observé des changements dans les mélanosomes, les organelles productrices du pigment, qui ressemblaient à ce qui est visible dans la peau des patients. Cela suggère que le stress oxydatif et la régulation de NRF2 pourraient être des éléments clés dans les anomalies de pigmentation liées à XPC.

Nous allons poursuivre ce travail en modulant le niveau de NRF2 dans des modèles plus complexes (co-cultures, peaux reconstruites) incluant des kératinocytes (une autre cellule principale de la peau), afin de mieux comprendre comment XPC influence la pigmentation, indépendamment de son rôle dans la réparation de l’ADN.

L’objectif final est de mieux comprendre la régulation de la pigmentation dans des conditions normales et pathologiques, afin d’ouvrir la voie à des solutions thérapeutiques pour traiter les troubles de la pigmentation.

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