Compétition clonale et charge mutationnelle : rôle et implication dans la carcinogénèse cutanée et lors d’un traitement par inhibiteurs de checkpoint

Bourse de mobilité universitaire

Elle a été versée par la SFD et par son Fonds de dotation de la SFD grâce au soutien de Capfinances et d’Archimed pour un montant total de 55.000 euros.

Léa DOUSSET est une ancienne chef de clinique en Dermatologie au CHU de Bordeaux, qui a réalisé une thèse en biologie cellulaire dans l’équipe TRIO2 (Translational Research on Oncodermatology and Orphean skin diseases) co-dirigée par M. BEYLOT-BARRY et H. REZVANI au sein de l’unité INSERM 1312 (BRIC) à Bordeaux. Cette thèse portait déjà sur les voies impliquées dans les mécanismes de la transformation « carcinogenèse » et la progression cancéreuse des carcinomes cutanés épidermoïdes, cancers en pleine augmentation.

Le projet

Dans la carcinogénèse des carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC), il n'existe actuellement pas d'outil permettant de prédire pour une lésion précancéreuse donnée (kératose actinique) son potentiel évolutif vers une lésion cancéreuse ou CEC. De plus la multiplicité des lésions en zones photoexposées appelée "champ de cancérisation" est un enjeu thérapeutique.

Une meilleure compréhension des facteurs favorisant la progression tumorale pourrait ouvrir la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques efficaces en termes de prévention primaire et secondaire pour cette problématique fréquente.

Pour poursuivre ses travaux, Léa Dousset s’est engagée dans un post-doc de 2 ans dans l’équipe du Pr Kiarash KHOSROTEHRANI, au Translationnal Research Institute, University of Queensland, à Brisbane en Australie.

Les deux sujets d’études principaux

• Les mécanismes de compétition clonale lors de la carcinogénèse cutanée : à partir d’une « biobanque » de biopsies de peau de patients prélevées en zone exposée aux UV (insolée), ainsi qu’en utilisant un modèle de souris porteuses de différentes mutations de l’ADN (p53, Notch1 et Kras).
  La carcinogenèse cutanée résulte de l’accumulation de différentes mutations, en particulier induite les UV, de gènes impliqués dans la division des cellules de la peau qui vont se diviser trop vite et aboutir à des clones qui entrent en compétition les uns avec les autres selon notamment des propriétés que leur confèrent les mutations dans leur ADN. Ainsi, cette compétition entre les cellules amène à la sélection de clones auxquels les mutations ont conféré des « avantages » de prolifération mais aussi d’invasion et de dissémination, étapes clés du processus de cancérisation.
  Le projet vise à déterminer les mutations donnant le plus « d’avantages » aux cellules tumorales, en regardant le poids respectifs de ces différentes mutations dans les cellules de la peau insolée péri tumorale chez des patients ayant eu un cancer de la peau, mais aussi en modifiant expérimentalement des cellules de la peau en leur « injectant certains de ces gènes ».
• Les variations de la charge mutationnelle en peau exposée aux UV (insolée) en coordonnant une étude dite translationnelle au sein du service de Dermatologie et d’Oncologie (Princess Alexandra Hospital, Brisbane).
  Cette étude vise à analyser les variations de charge mutationnelle en peau insolée avant et pendant un traitement par immunothérapie (anti-PD1, de plus en plus utilisé dans de nombreux cancers comme le mélanome mais aussi cancer du poumon notamment). De plus la corrélation entre l’évolution de la charge mutationnelle et la réponse à l’immunothérapie anti-PD1 sera étudiée de même que la diminution des lésions de KA et de CEC sous traitement.

Ce qui a été réalisé depuis l’arrivée à Brisbane en janvier 2023

Point en novembre 2023

• Mécanismes de compétition clonale lors de la carcinogénèse cutanée :
  Des biopsies de 37 patients ont été étudiées pour l’analyse mutationnelle. Les premières analyses ne montrent pas d’influence du phototype (couleur de la peau, des cheveux, sensibilité aux coups de soleil…) ou de l’âge sur la charge mutationnelle mais des mutations spécifiques des UV « signature UV » plus fréquentes sur les phototypes clairs.
  Les modèles sur souris sont encore en cours d’élaboration.
• Variation de la charge mutationnelle en peau exposée aux UV (insolée)
  Cette étude a été réalisée en lien avec le Princess Alexandra Hospital à Brisbane. 22 patients principalement de phototype clair ont été inclus ayant eu pour 82% d’entre eux des antécédents de cancers cutanés. Ils étaient traités par anti-PD1 pour différents cancers, mélanome, CEC ou cancer du poumon. Des biopsies étaient réalisées en peau insolée au début du traitement, à 3, 6 et 12 mois pour une analyse de séquençage à haut débit permettant l’analyse de la charge tumorale.
  Les données à 3 mois sont à ce jour disponibles : la majorité des patients qui avaient des lésions pré-cancéreuses en début de traitement a vu une diminution de celles-ci dès 3 mois de traitement mais sans diminution de la charge mutationnelle à ce stade. L’étude par séquençage a parallèlement permis d’identifier les 10 gènes les plus souvent mutés dans la peau insolée, certains sont déjà connus comme impliqués dans la carcinogenèse mais d’autres ne le sont pas et feront l’objet d’une analyse spécifique, en lien avec la première partie du projet.
• Efficacité du cetuximab et de la prochlorperazine pour le traitement des carcinomes épidermoïdes cutanés avancés survenant chez des patients transplantés
  Les liens établis par Léa Dousset au cours de ces premiers mois de mobilité avec le Princess Alexandra Hospital et l’équipe du Pr Fiona Simpson lui ont permis de prendre la coordination d’un essai clinique pourtant sur les CEC survenant dans une population particulière que sont les patients greffés d’organe chez qui les cancers sont souvent plus agressifs et de mauvais pronostic. L’association d’une thérapie ciblée (cetixumab) a une molécule de découverte récente (prochlorperazine) qui contre les phénomènes de résistance des cellules cancéreuses. Cette étude sera couplée à une analyse de séquençage à lecture longue qui est une forme de séquençage de nouvelle génération permettant de détecter des variations génétiques spécifiques. L’analyse sera effectuée sur les biopsies des patients avant et sous traitement. Léa Dousset a reçu un Grant spécifique pour mener cette étude.

Fiche du projet

Soutiens