Évaluation pré-clinique d’une immunothérapie par CAR-T cell ciblant les cellules dendritiques plasmacytoïdes CD123 dans la sclérodermie systémique

La thérapie cellulaire utilisant des lymphocytes T reprogrammés pour exprimant un récepteur chimérique à l’antigène (CAR, Chimeric Antigen Recepteur) représente une des stratégies thérapeutiques la plus prometteuse de ces dernières années. Les résultats spectaculaires obtenus dans les hémopathies ont conduit à l’extension de cette approche au-delà de la cancérologie, notamment dans les maladies auto-immunes et auto-inflammatoires.

La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie auto-immune entraînant de lourdes conséquences sur la qualité de vie des patients et diminuant leur espérance de vie. Il est nécessaire de développer de nouvelles thérapies plus efficaces et spécifiques. La physiopathologie de la SSc est complexe, associant des dysfonctionnements du système immunitaire, des fibroblastes et des cellules endothéliales. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) participent activement à l’activation du système immunitaire.

Dans ce contexte, à l’aide de la technologie CRISPR/Cas9, nous allons générer des lymphocytes T universels, c’est-à-dire, compatibles pour n’importe quel patient, et exprimant un CAR dirigé contre CD123 (uCAR123). La fonctionnalité de ces uCAR123 sera évaluée sur des pDc de patients atteint de SSc par leurs capacités à s’activer, à sécréter des cytokines et à lyser les pDC. Ces uCAR123 seront ensuite évalués in vivo dans un modèle de souris humanisé de fibrose induite par la bléomycine.

La thérapie CAR est novatrice et n’a jamais été utilisée pour cibler des pDC dans la SSc. Sa spécificité, son efficacité et sa persistante dans le temps en font une thérapie très prometteuse pour ces patients. Les résultats de ce projet pourraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques dans cette maladie où les besoins thérapeutiques restent importants.

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